O artigo Rare de novo damaging DNA variants are enriched in attention-deficit/hyperactivity disorder and implicate risk genes foi publicado na Revista Nature Medicina
Comunicações da Natureza volume 15 , Número do artigo: 5870 ( 2024 )
A pesquisa demonstra o papel importante dos fatores genéticos no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). O sequenciamento de DNA de famílias fornece uma abordagem poderosa para identificar variantes de novo (espontâneas), levando à descoberta de centenas de genes de risco clinicamente informativos para outros transtornos do neurodesenvolvimento infantil. Essa abordagem ainda precisa ser amplamente aproveitada no TDAH. Conduzimos o sequenciamento de DNA do exoma completo em 152 famílias, compreendendo uma criança com TDAH e ambos os pais biológicos, e demonstramos um enriquecimento significativo de mutações genéticas de novo raras e ultra-raras em casos de TDAH em comparação com controles não afetados. Combinando esses resultados com uma grande coorte independente de sequenciamento de DNA de caso-controle (3206 casos de TDAH e 5002 controles), identificamos a lisina desmetilase 5B ( KDM5B) como um gene de risco de alta confiança para TDAH e estimamos que 1057 genes contribuem para o risco de TDAH. Usando nossa lista de genes abrigando variantes ultra-raras de novo prejudiciais, mostramos que esses genes se sobrepõem a genes de risco relatados anteriormente para outras condições neuropsiquiátricas e são enriquecidos em várias vias biológicas canônicas, sugerindo bases neurodesenvolvimentais precoces do TDAH. Este trabalho fornece insights sobre a biologia do TDAH e demonstra o potencial de descoberta do sequenciamento de DNA em coortes maiores de trios pais-filhos.
Introdução
O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) afeta ~3–5% das crianças no mundo todo 1 e coloca um fardo significativo sobre os indivíduos, suas famílias e a comunidade 2 . O TDAH é altamente hereditário (~70–80%) 3 , portanto, identificar genes de risco aumentará nossa compreensão dos processos biológicos subjacentes. Estudos recentes de caso-controle em todo o genoma identificaram loci de risco para TDAH avaliando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) comuns por meio de estudos de associação em todo o genoma (GWAS) 4 , 5 . No entanto, até o momento, a herdabilidade do SNP foi responsável por apenas uma pequena parcela (~15–30%) das estimativas gerais de herdabilidade, sugerindo que outros fatores genéticos, incluindo variantes genéticas raras, podem desempenhar um papel importante no risco de TDAH 6 . De fato, estudos anteriores demonstraram que variantes raras de número de cópias 7 e variantes muito raras de truncamento de proteínas em genes evolutivamente restritos 8 são enriquecidas no TDAH. Apesar de pesquisas anteriores considerarem essas diferentes categorias de variação genética, ainda não foram identificados genes de risco específicos de alta confiança para o TDAH.
A detecção de variantes genéticas raras de novo usando trios pais-filhos provou ser uma abordagem poderosa para a descoberta de genes de risco em outros transtornos do neurodesenvolvimento, como transtorno do espectro autista (TEA) 9 , atraso no desenvolvimento/deficiência intelectual 10 e transtorno de Tourette 11 , levando à identificação de uma infinidade de genes de risco. Como a taxa de fundo de variantes de novo na população é baixa, encontrar uma taxa elevada de variantes de novo prejudiciais sugere que podemos alavancar essas variantes para identificar genes de risco e vias biológicas subjacentes. Estudos que examinam variantes de número de cópias de novo (CNVs) indicam uma taxa maior dessas variantes em casos de TDAH em comparação com controles 12 , 13 , mas dado o grande número de genes interrompidos por CNVs, é desafiador identificar genes de risco específicos dessas variantes. Estudos de sequenciamento de DNA de exoma completo permitem a identificação de variantes de sequência de novo que afetam genes únicos. Alguns pequenos estudos de sequenciamento de DNA de trios de pais e filhos com TDAH 14 , 15 , 16 , 17 identificaram variantes raras de sequência de novo, apoiando o potencial de descoberta da aplicação desta abordagem em coortes maiores de TDAH.
Aqui, conduzimos o sequenciamento de DNA de exoma completo em 152 trios de pais e filhos (456 indivíduos no total), compreendendo uma criança com TDAH e ambos os pais biológicos, e demonstramos que variantes missense raras e ultra-raras de novo que truncam proteínas e são prejudiciais são enriquecidas em casos de TDAH em comparação com controles não afetados. Combinando nossos resultados com um grande estudo independente de sequenciamento de DNA de caso-controle (3206 casos de TDAH e 5002 controles com desenvolvimento típico) 8 , identificamos a lisina desmetilase 5B ( KDM5B) como um gene de risco de alta confiança para TDAH e identificamos três outros genes de risco potenciais. Finalmente, mostramos a sobreposição entre genes que abrigam variantes prejudiciais de novo no TDAH com genes de risco relatados anteriormente para outras condições psiquiátricas, e conduzimos análises exploratórias para identificar o enriquecimento da via biológica. Essas descobertas fornecem um passo crítico para melhorar nossa compreensão etiológica do TDAH, o que pode, no futuro, informar o tratamento dessa condição comum e prejudicial.
Resultados
Variantes raras e ultra-raras de novo prejudiciais são enriquecidas em probandos de TDAH
Realizamos sequenciamento de DNA de exoma completo em 152 trios de pais e filhos com TDAH coletados de quatro locais (Dados Suplementares 1 ). Reunimos esses dados de sequenciamento e realizamos a chamada de variante conjunta com sequenciamento de exoma completo de 788 trios de pais e filhos sem TDAH, já sequenciados como parte da Coleção Simons Simplex. Após aplicar nossos métodos de controle de qualidade, comparamos as taxas de variantes de novo em 147 trios de pais e filhos com TDAH e 780 trios de pais e filhos de controle. Com base em estudos de outras condições neuropsiquiátricas de início na infância 11 , 18 , 19 , 20 , esperávamos encontrar uma taxa maior de variantes raras de novo prejudiciais em probandos de TDAH versus controles. As variantes prejudiciais incluem variantes de truncamento de proteínas (PTVs, incluindo códons de parada prematuros, mudança de quadro e variantes de sítio de splicing) e variantes de sentido incorreto previstas como prejudiciais (Mis-D) por uma pontuação de “ruim de sentido incorreto, PolyPhen-2, restrição” (MPC) > 2 21 .
Os resultados desta análise de carga demonstram uma taxa maior de variantes de novo danosas raras e ultra-raras (PTVs + Mis-D) em casos de TDAH versus controles não afetados (Fig. 1 , Tabela Suplementar 1 , Dados Suplementares 2 ). Para variantes de novo danosas raras (frequência do alelo gnomAD não neurológico < 0,001), a razão de taxas foi de 1,67 (IC de 95% 1,08–2,53, p ?= 0,03). Encontramos uma diferença maior entre casos e controles ao restringir nossa análise para variantes de novo danosas ultra-raras (frequência do alelo gnomAD não neurológico < 0,00005), com uma razão de taxas de 1,93 (IC de 95% 1,24–2,97, p ?= 0,007) (Fig. 1 , Tabela Suplementar 1 ). Dentro do subconjunto de variantes ultra-raras de novo prejudiciais, encontramos uma taxa maior de PTVs (razão de taxas 1,94, IC de 95% 1,13–3,24, p ?= 0,02) e uma tendência para uma taxa maior de variantes Mis-D em casos versus controles (razão de taxas 1,91, IC de 95% 0,78–4,36, p ?= 0,12). Conforme antecipado, não encontramos diferenças nas taxas de variantes de novo entre casos e controles ao incluir todas as variantes raras (prejudiciais e não prejudiciais) ou todas as variantes ultra-raras (Tabela Suplementar 1 ).
Resumo do relatório
Mais informações sobre o desenho da pesquisa estão disponíveis no Resumo do Relatório de Portfólio da Nature vinculado a este artigo.
